Nuevos datos confirman la remisión de la Enfermedad de Crohn con el uso combinado infliximab y azatioprina.
Los resultados han sido hechos públicos durante el IV Congreso Europeo de la Organización de Crohn y Colitis Ulcerosa celebrado recientemente en Hamburgo y en el que se presentaron algunas conclusiones que avalan que Un 69% de los pacientes con Enfermedad de Crohn de moderada a grave y con altos niveles de proteína C reactiva (PCR) y lesiones en la mucosa entran en remisión con el tratamiento combinado de Infliximab y Azatioprina según un subanálisis del estudio SONIC
Los resultados de un subanálisis del Estudio SONIC en Fase III de “Pacientes con Enfermedad de Crohn, Naïve a Inmunomoduladores y Terapia Biológica” entre pacientes afectados por esta enfermedad de moderada a grave con altos niveles de proteína C reactiva (PCR) han mostrado altos índices de remisión de la enfermedad cuando han sido tratados con infliximab, bien en monoterapia o en combinación con azatioprina. En concreto, el 69% ha alcanzado los objetivos de remisión clínica de la enfermedad y cicatrización de la mucosa en la semana 26.
Estos datos vienen a confirmar los principales objetivos marcados por el estudio SONIC que muestran como las terapias biológicas que tienen como base infliximab en tratamiento combinado o en monoterapia aumentan la remisión clínica de la enfermedad de Crohn y la cicatrización de la mucosa a partir de la semana 26 de tratamiento. El 57% de la totalidad de pacientes observados en el estudio SONIC que fueron tratados con infliximab y azatioprina en combinación alcanzaron remisión. Este dato destaca sobre el 44% de pacientes que registran beneficios con el tratamiento solo con infliximab en monoterapia y el 31% de aquellos que recibieron sólo azatioprina.
Principales resultados del subgrupo de pacientes analizados
Los resultados que se desprenden de este subanálisis a las 26 semanas de tratamiento del Estudio SONIC se engloban en tres grupos de estudio:
- Pacientes con elevados niveles de PCR y lesiones de mucosa (40% de los pacientes observados):
- Tratamiento con infliximab y azatioprina: (69% de remisión), Monoterapia con infliximab (57%), tratamiento con azatriopina (28%)
- Pacientes que registran unos niveles altos de Proteína C Reactiva (?0.8 mg/dL), que suponen el 58%. En este caso, los resultados que se registran son:
- Tratamiento con infliximab y azatioprina: (64% de remisión), Monoterapia con infliximab (48%), tratamiento con azatriopina (28%)
- Pacientes con lesiones de mucosa (64% de los pacientes observados en el estudio):
- Tratamiento con infliximab y azatioprina: (61% de remisión), Monoterapia con infliximab (51%), tratamiento con azatriopina (30%)
Sobre el Estudio SONIC
SONIC es un Ensayo Clínico Aleatorizado en Fase III , doble ciego, diseñado para comparar la eficacia y la seguridad de Remicade®, azatioprina en monoterapia y la terapia combinada de ambos fármacos en pacientes con Enfermedad de Crohn de moderada a grave y que no habían recibido previamente tratamientos immunomoduladores y terapias biológicas. Del total de 508 pacientes que participaron en el estudio, 170 fueron tratados con azatioprina 2-2.5 mg/kg/dia y placebo, 169 pacientes recibieron 5 mg/kg en las semanas 0, 2, 6 y cada 8 semanas a partir de entonces con cápsulas de placebo y 169 pacientes recibieron infliximab 5 mg/kg y azatioprina 2- 2,5 mg/kg durante 30 semanas. El 52% de los pacientes fueron hombres con una edad media de 34 años con una duración media de la enfermedad de 2,3 años.
Efectos secundarios
Las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) se observaron en el 31% de los pacientes tratados con placebo y en el 53% de los pacientes tratados con Infliximab. Los datos reunidos en los ensayos clínicos implicaban a 192 pacientes que recibieron placebo y 771 pacientes que recibieron Infliximab. Las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento fueron disnea y urticaria.
- Reacciones adversas debidas a la infusión intravenosa: se suelen presentar, en el 15,6% de los pacientes tratados con Infliximab y en el 10,5% de los tratados con placebo. Entre las reacciones que aparecen con mayor frecuencia relacionadas con la infusión destacan el dolor de cabeza, las náuseas, vértigo, prurito, dolor en el pecho, que se presentan con una incidencia comprendida entre el 1,5% y el 4%.
- Infecciones: se ha detectado una mayor frecuencia de infecciones (21%) respecto a las que se presentaron en aquellos que recibieron placebo (11%). Los episodios infecciosos más comunes fueron: infecciones del tracto urinario y del tracto respiratorio superior.
- Formación de Anticuerpos antinucleares (ANA)/ Anticuerpos frente ADN bicatenario (dsDNA): en ensayos clínicos, los pacientes tratados con Infliximab positivos para ANA aumentaron desde un 43% antes del tratamiento a un 54% en la última evaluación. Aproximadamente el 12% de los pacientes tratados con Infliximab desarrolló anticuerpos anti-dsDNA. Apenas se han desarrollado signos clínicos compatibles con un síndrome pseudolúpico.
- Alteraciones linfoproliferativas: se han producido casos de linfoma y mieloma en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con Infliximab, pero éstos estuvieron dentro de los intervalos de incidencia esperados que han sido publicados para la enfermedad. Se desconoce si la exposición crónica a Infliximab puede causar el desarrollo de estos trastornos.
El Infliximab no deberá ser administrado en pacientes hipersensibles a cualquier componente o a proteinas de origen murino. No existe experiencia clínica del Infliximab en mujeres embarazadas, niños o ancianos
Coste tratamiento completo en EC fistulizante:
Suponiendo un peso de 70 kg: 5×70=350 mg (4 viales) x 96941pts= 387767 pts
Suponiendo un peso de 70 kg: 387767x 3 dosis= 1163301 pts
Coste efectividad:
NNT @ 3 x 387767,28= 1163301 pts (EC inflamatoria)
3x 1163301= 3489905 pts (EC fistulizante)
El infliximab ha mostrado reducir de forma significativa el número de fístulas de drenaje en los pacientes con enfermedad de Crohn en comparación con el placebo. Las fístulas comienzan a cicatrizar a las dos semanas de comenzar el tratamiento, siendo de 3 meses la duración media de la respuesta. En pacientes con artritis reumatoide, el infliximab mejora de forma sustancial los síntomas clínicos cuando se administra conjuntamente con metotrexato. El estudio ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) ha demostrado una mejora importante en el 50% de los pacientes tratados con la combinación, frente a solo un 20% en los tratados con metotrexato y placebo
Mecanismo de acción: el Infliximab neutraliza la actividad biológica del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). El Infliximab se fija a las áreas de alta afinidad y transmembrana del TNFa e inhibe que este pueda unirse a sus receptores. El infliximab no neutraliza el TNFb, una citokina parecida que utiliza los mismos receptores que l TNFa. Las actividades biológicas atribuidas al TNFa incluyen la inducción de varias citokinas inflamatorias como las interleukinas IL-1 e IL-6, el aumento de la migración leucocitaria al aumentar la permeabilidad de la capa endotelial, la expresión de moléculas de adhesión por leucocitos y células endotélicas, la activación de neutrófilos y eosinófilos, la proliferación de fibroblastos y la síntesis de prostaglandinas. El Infliximab inhibe la actividad funcional del TNFa en numerosos bioensayos in vitro utilizando fibroblastos, células endotélicas, neutrófilos y linfocitos B y T. En los modelos in vivo, el TNFa reduce la actividad de la colitis y previene el desarrollo de la poliartritis en ratones transgénicos que expresan el TNFa humano. En los pacientes con enfermedad de Crohn, el infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias y la producción de TNFa en las zonas inflamadas del intestino, disminuyendo igualmente la expresión de las moléculas de adhesión.
En los pacientes con artritis reumatoide, el infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las articulaciones y reduce la expresión de las moléculas de adhesión (selectina E, molécula de adhesión intracelular-1 -VCAM-1-, la quimiotracción de la IL-8 y la proteína quimiotáctica monocítica (MPC-1) así la actividad de las metaloproteinasas que degradan los tejidos. Después de un tratamiento con infliximab, los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn muestran unos nivelas más bajos de IL-6 y proteína C en el plasma.
Farmacocinética: el infliximab se administra por vía intravenosa. Cuando se administran dosis de 1, 5, 10, o 20 mg/kg se obtienen relaciones lineales entre las dosis y concentraciones máximas obtenidas, así como las áreas bajo la curva. La infusión de una dosis única de 5 mg/kg i.v. ocasiona una Cmax de 118 µg/ml. El infliximab se distribuye predominantemente en el compartimento vascular. Los corticoides aumentan el volumen de distribución en un 17% probablemente por sus efectos sobre los electrolitos y retención de fluidos. No se ha observado acumulación de infliximab después de tratamientos repetidos con dosis de 5 mg/kg en las semanas 0. 2 y 6 o en pacientes con enfermedad de Crohn moderada o severa tratados con 4 infusiones de 10 mg/kg de infliximab a intervalos de 4 semanas. La semi-vida de eliminación del infliximab es de unos 9.5 días.
Toxicidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar los efectos carcinogénico y sobre la fertilidad del infliximab. En los estudios de mutagénesis in vivo e in vitro, no se observa ton efectos clastogénicos. Tampoco se observaron aberraciones cromosómicas en los ensayos realizados con linfocitos humanos
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de la enfermedad de Crohn:
Administración intravenosa (adultos): dosis únicas de 5 mg/kg. La respuesta máxima se observa por lo general a las 2-4 semanas. Se han estudiado dosis de hasta 20 mg/kg no habiéndose observado respuestas más rápidas ni mejores que con las dosis de 5 mg/kg. Se desconocen la eficacia y seguridad de dosis repetidas de infliximab. Sin embargo, 73 pacientes que habían respondido a una dosis inicial fueron tratados con 4 dosis adicionales de 10 mg/kg de infliximab a intervalos de 8 semanas o con placebo, siendo vigilados durante 48 semanas. Al cabo de este período, no se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados con infliximab o placebo
Los pacientes tratados con infliximanb puedeb desarrollar anticuerpos antiquiméricos. En los estudios clínicos realizados con el infliximab, se encontró que los pacientes que habían desarrollado este tipo de anticuerpos eran mas susceptibles a las reacciones adversas producidas por el fármaco. Los pacientes tratados simultáneamente con otros fármacos inmunosupresores como la azatrioprina, 6-mercaptopurina o corticosteroides responden con menor frecuencia a los efectos de los anticuerpos antiquiméricos. Los estudios a largo plazo con el infliximab permitirán dilucidar si estos anticuerpos antiquiméricos interfieren con la actividad biológica y terapeútica del fármaco
El infliximab está clasificado dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. No se han llevado a cabo estudios en animales para determinar los efectos del fármaco en la reproducción. Se desconoce si el infliximab puede ocasionar daño fetal o si el fármaco puede afectar la capacidad reproductora. En los ratones a los que administraron anticuerpos análogos al TNFa, la supresión de este factor no estuvo asociada a toxicidad materna o embriónica, ni mostró efectos teratogénicos.
Se desconoce si el infliximab se excreta en la leche materna, por lo que debido a sus efectos potenciales sobre el lactante se desaconseja la lactancia durante el tratamiento con este fármaco.
No hay información acerca de la respuesta inmune a las vacunas en los pacientes tratados con infliximab. Como en el caso de otros inmunosupresores, no se deben administrar vacunas vivas en los pacientes tratados con infliximab
Fuentes y Bibliografía
Sobre el estudio SONIC visto en Portales Médicos
Sobre tablas de costes tratamientos y efectos secundarios extraído en parte de www.elcomprimido.com y las siguientes referencias:
van Dullemen HM, van Deventer SJ, Hommes DW, et al. Treatment of Crohn’s disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109:129-35
McCabe RP, Woody J, van Deventer S, et al. A multicenter trial of cA2 anti-TNF chimeric monoclonal antibody in patients with active Crohn’s disease. Gastroenterology 1996; 110:A962.
Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’ disease cA2 study group. N Engl J Med 1997; 337:1029-35
Van Deventer SHJ, van Hogezand R, Present D, et al. Controlled study of anti-TNF-a treatment for enterocutaneous fistulae complicating Crohn’s disease. Gut 1997; 41:A2
Present DH et al. Infliximab for the treatment of fistulas in pacients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340 (18): 1398-405.
Indicaciones y posología en la EC visto en www.iqb.es