Noves dades confirmen la remissió de la Malaltia de Crohn amb l'ús combinat infliximab i azatioprina.
Els resultats han estat fets públics durant el IV Congrés Europeu de l'Organització de Crohn i Colitis Ulcerosa celebrat recentment a Hamburg i en el qual es van presentar algunes conclusions que avalen que Un 69% dels pacients amb Malaltia de Crohn de moderada a greu i amb alts nivells de proteïna C reactiva (PCR) i lesions a la mucosa entren en remissió amb el tractament combinat de Infliximab i azatioprina segons un subanàlisi de l'estudi SONIC
Els resultats d'un subanàlisi de l'Estudi SONIC en Fase III de "Pacients amb Malaltia de Crohn, Naïve a Immunomoduladors i Teràpia Biològica" entre pacients afectats per aquesta malaltia de moderada a greu amb alts nivells de proteïna C reactiva (PCR) han mostrat alts índexs de remissió de la malaltia quan han estat tractats amb infliximab, bé en monoteràpia o en combinació amb azatioprina. En concret, el 69% ha assolit els objectius de remissió clínica de la malaltia i cicatrització de la mucosa en la setmana 26.
Aquestes dades vénen a confirmar els principals objectius marcats per l'estudi SONIC que mostren com les teràpies biològiques que tenen com a base infliximab en tractament combinat o en monoteràpia augmenten la remissió clínica de la malaltia de Crohn i la cicatrització de la mucosa a partir de la setmana 26 de tractament. El 57% de la totalitat de pacients observats en l'estudi SONIC que van ser tractats amb infliximab i azatioprina en combinació assolir remissió. Aquesta dada destaca sobre el 44% de pacients que registren beneficis amb el tractament només amb infliximab en monoteràpia i el 31% d'aquells que van rebre només azatioprina.
Principals resultats del subgrup de pacients analitzats
Els resultats que es desprenen d'aquest subanàlisi a les 26 setmanes de tractament de l'Estudi SONIC s'engloben en tres grups d'estudi:
- Pacients amb elevats nivells de PCR i lesions de mucosa (40% dels pacients observats):
- Tractament amb infliximab i azatioprina: (69% de remissió), Monoteràpia amb infliximab (57%), tractament amb azatriopina (28%)
- Pacients que registren uns nivells alts de Proteïna C Reactiva (? 0,8 mg / dL), que suposen el 58%. En aquest cas, els resultats que es registren són:
- Tractament amb infliximab i azatioprina: (64% de remissió), Monoteràpia amb infliximab (48%), tractament amb azatriopina (28%)
- Pacients amb lesions de mucosa (64% dels pacients observats en l'estudi):
- Tractament amb infliximab i azatioprina: (61% de remissió), Monoteràpia amb infliximab (51%), tractament amb azatriopina (30%)
Sobre l'Estudi SONIC
SONIC és un Assaig Clínic Aleatoritzat en Fase III, doble cec, dissenyat per comparar l'eficàcia i la seguretat de Remicade ®, azatioprina en monoteràpia i la teràpia combinada d'ambdós fàrmacs en pacients amb Malaltia de Crohn de moderada a greu i que no havien rebut prèviament tractaments immunomoduladores i teràpies biològiques. Del total de 508 pacients que van participar en l'estudi, 170 van ser tractats amb azatioprina 2-2.5 mg / kg / dia i placebo, 169 pacients van rebre 5 mg / kg en les setmanes 0, 2, 6 i cada 8 setmanes a partir de llavors amb càpsules de placebo i 169 pacients van rebre infliximab 5 mg / kg i azatioprina 2-2,5 mg / kg durant 30 setmanes. El 52% dels pacients van ser homes amb una edat mitjana de 34 anys amb una durada mitjana de la malaltia de 2,3 anys.
Efectes secundaris
Les reaccions adverses medicamentoses (RAM) es van observar en el 31% dels pacients tractats amb placebo i en el 53% dels pacients tractats amb Infliximab. Les dades d'els assaigs clínics implicaven a 192 pacients que van rebre placebo i 771 pacients que van rebre Infliximab. Les causes més freqüents d'interrupció del tractament van ser dispnea i urticària.
- Reaccions adverses degudes a la infusió intravenosa: se solen presentar, en el 15,6% dels pacients tractats amb Infliximab i en el 10,5% dels tractats amb placebo. Entre les reaccions que apareixen amb més freqüència relacionades amb la infusió destaquen el mal de cap, les nàusees, vertigen, pruïja, dolor al pit, que es presenten amb una incidència compresa entre el 1,5% i el 4%.
- Infeccions: s'ha detectat una major freqüència d'infeccions (21%) respecte a les que es van presentar en aquells que van rebre placebo (11%). Els episodis infecciosos més comuns van ser: infeccions del tracte urinari i del tracte respiratori superior.
- Formació d'Anticossos antinuclears (ANA) / Anticossos front ADN bicatenari (dsDNA): en assaigs clínics, els pacients tractats amb Infliximab positius per ANA van augmentar des d'un 43% abans del tractament a un 54% en l'última avaluació. Aproximadament el 12% dels pacients tractats amb Infliximab desenvolupar anticossos anti-dsDNA. Tot just s'han desenvolupat signes clínics compatibles amb una síndrome pseudolúpico.
- Alteracions limfoproliferatives: s'han produït casos de limfoma i mieloma en pacients amb malaltia de Crohn tractats amb Infliximab, però aquests van estar dins dels intervals d'incidència esperats que han estat publicats per la malaltia. Es desconeix si l'exposició crònica a Infliximab pot causar el desenvolupament d'aquests trastorns.
El Infliximab no haurà de ser administrat en pacients hipersensibles a qualsevol component o proteïnes d'origen murí. No hi ha experiència clínica del Infliximab en dones embarassades, nens o gent gran
Cost tractament complet en EC fistulitzant:
Suposant un pes de 70 kg: 5 × 70 = 350 mg (4 vials) x 96941pts = 387767 pts
Suposant un pes de 70 kg: 387767x 3 dosis = 1163301 pts
Cost efectivitat:
NNT @ 3 x 387.767,28 = 1.163.301 pts (EC inflamatòria)
3x 1.163.301 = 3.489.905 pts (EC fistulitzant)
El infliximab ha mostrat reduir de forma significativa el nombre de fístules de drenatge en els pacients amb malaltia de Crohn en comparació amb el placebo. Les fístules comencen a cicatritzar a les dues setmanes de començar el tractament, sent de 3 mesos la durada mitjana de la resposta. En pacients amb artritis reumatoide, l'infliximab millora de forma substancial els símptomes clínics quan s'administra conjuntament amb metotrexat. L'estudi ATTRACT (A nti-T NF T rial in R heumatoid A rthritis with C oncomitant T herapy) ha demostrat una millora important en el 50% dels pacients tractats amb la combinació, davant de només un 20% en els tractats amb metotrexat i placebo
Mecanisme d'acció: el Infliximab neutralitza l'activitat biològica del factor de necrosi tumoral alfa (TNFa). El Infliximab es fixa a les àrees d'alta afinitat i transmembrana del TNFa i inhibeix que aquest pugui unir-se als seus receptors. El infliximab no neutralitza el TNFb, una citokina semblant que utilitza els mateixos receptors que l TNFa. Les activitats biològiques atribuïdes al TNFa inclouen la inducció de diverses citoquines inflamatòries com les interleukinas IL-1 i IL-6, l'augment de la migració leucocitària en augmentar la permeabilitat de la capa endotelial, l'expressió de molècules d'adhesió per leucòcits i cèl · lules endotélicas , l'activació de neutròfils i eosinòfils, la proliferació de fibroblasts i la síntesi de prostaglandines. El Infliximab inhibeix l'activitat funcional del TNFa en nombrosos bioassaigs in vitro utilitzant fibroblasts, cèl · lules endotélicas, neutròfils i limfòcits B i T. En els models in vivo, el TNFa redueix l'activitat de la colitis i prevé el desenvolupament de la poliartritis en ratolins transgènics que expressen el TNFa humà. En els pacients amb malaltia de Crohn, l'infliximab redueix la infiltració de cèl · lules inflamatòries i la producció de TNFa a les zones inflamades de l'intestí, disminuint igualment l'expressió de les molècules d'adhesió.
En els pacients amb artritis reumatoide, l'infliximab redueix la infiltració de cèl · lules inflamatòries en les articulacions i redueix l'expressió de les molècules d'adhesió (selectina E, molècula d'adhesió intracel · lular-1-VCAM-1-, la quimiotracción de la IL-8 i la proteïna quimiotáctica monocítica (MPC-1) així l'activitat de les metal · loproteïnases que degraden els teixits. Després d'un tractament amb infliximab, els pacients amb artritis reumatoide i malaltia de Crohn mostren uns nivelas més baixos d'IL-6 i proteïna C en el plasma.
Farmacocinètica: l'infliximab s'administra per via intravenosa. Quan s'administren dosis d'1, 5, 10, o 20 mg / kg s'obtenen relacions lineals entre les dosis i concentracions màximes obtingudes, així com les àrees sota la corba. La infusió d'una dosi única de 5 mg / kg iv ocasiona una Cmax de 118 mg / ml. El infliximab es distribueix predominantment en el compartiment vascular. Els corticoides augmenten el volum de distribució en un 17% probablement pels seus efectes sobre els electròlits i retenció de fluids. No s'ha observat acumulació d'infliximab després de tractaments repetits amb dosis de 5 mg / kg en les setmanes 0. 2 i 6 o en pacients amb malaltia de Crohn moderada o severa tractats amb 4 infusions de 10 mg / kg de infliximab a intervals de 4 setmanes. La semivida d'eliminació del infliximab és d'uns 09/05 dies.
Toxicitat: No hi ha estudis a llarg termini en animals per avaluar els efectes carcinogènic i sobre la fertilitat del infliximab. En els estudis de mutagènesi in vivo i in vitro, no s'observa ton efectes clastogénicos. Tampoc es van observar aberracions cromosòmiques en els assaigs realitzats amb limfòcits humans
INDICACIONS I POSOLOGIA
Tractament de la malaltia de Crohn:
Administració intravenosa (adults): dosis úniques de 5 mg / kg. La resposta màxima s'observa en general a les 2-4 setmanes. S'han estudiat dosis de fins a 20 mg / kg no havent-se observat respostes més ràpides ni millors que amb les dosis de 5 mg / kg. Es desconeixen l'eficàcia i seguretat de dosis repetides d'infliximab. No obstant això, 73 pacients que havien respost a una dosi inicial van ser tractats amb 4 dosis addicionals de 10 mg / kg de infliximab a intervals de 8 setmanes o amb placebo, sent vigilats durant 48 setmanes. Al cap d'aquest període, no es van observar diferències significatives entre els grups tractats amb infliximab o placebo
Els pacients tractats amb infliximanb puedeb desenvolupar anticossos antiquiméricos. En els estudis clínics realitzats amb l'infliximab, es va trobar que els pacients que havien desenvolupat aquest tipus d'anticossos eren més susceptibles a les reaccions adverses produïdes pel fàrmac. Els pacients tractats simultàniament amb altres fàrmacs immunosupressors com la azatrioprina, 6-mercaptopurina o corticosteroides responen amb menor freqüència als efectes dels anticossos antiquiméricos. Els estudis a llarg termini amb l'infliximab permetran dilucidar si aquests anticossos antiquiméricos interfereixen amb l'activitat biològica i terapèutica del fàrmac
El infliximab està classificat dins la categoria C de risc per l'embaràs. No s'han fet estudis en animals per determinar els efectes del fàrmac en la reproducció. Es desconeix si l'infliximab pot ocasionar dany fetal o si el fàrmac pot afectar la capacitat reproductora. En els ratolins als quals van administrar anticossos anàlegs al TNF a, la supressió d'aquest factor no va estar associada a toxicitat materna o embriònica, ni va mostrar efectes teratogènics.
Es desconeix si l'infliximab s'excreta en la llet materna, per la qual cosa causa dels seus efectes potencials sobre el lactant es desaconsella la lactància durant el tractament amb aquest fàrmac.
No hi ha informació sobre la resposta immune a les vacunes en els pacients tractats amb infliximab. Com en el cas d'altres immunosupressors, no s'han d'administrar vacunes vives en els pacients tractats amb infliximab
Fonts i Bibliografia
Sobre l'estudi SONIC vist en Portals Metges
Sobre taules de costos tractaments i efectes secundaris extret en part de www.elcomprimido.com i les següents referències:
van Dullemen HM, van Deventer SJ, Hommes DW, et al. Treatment of Crohn 's disease with anti-tumor necrosi factor chimeric monoclonal antibody (CA2). Gastroenterology 1995; 109:129-35
McCabe RP, Woody J, van Deventer S, et al. A Multicenter trial of Ca2 anti-TNF chimeric monoclonal antibody in patients with activi Crohn 's disease. Gastroenterology 1996; 110: A962.
Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody Ca2 to tumor necrosi factor alpha for Crohn 's disease. Crohn 'disease Ca2 study group. N Engl J Med 1997; 337:1029-35
Van Deventer SHJ, van Hogezand R, Present D, et al. Controlled study of anti-TNF-a treatment for enterocutaneous fistulae complicating Crohn 's disease. Gut 1997; 41: A2
Present DH et al. Infliximab for the treatment of fístules in pacients with Crohn 's disease. N Engl J Med 1999; 340 (18): 1398-405.
Indicacions i posologia en l'EC vist en www.iqb.es
