O tratamento médico da doença de Crohn

O tratamento óptimo de pacientes com doença inflamatória do intestino requer o médico para se obter uma boa história, avaliar o paciente, realizar os procedimentos de diagnóstico necessários e, em seguida prescrever um tratamento adequado com base em evidências a partir de ensaios clínicos controlados.

Os objectivos da farmacoterapia em pacientes com doença inflamatória do intestino são melhorar a qualidade de vida, reduzir o risco de complicações e evitar a cirurgia.

As recomendações da classificação Montreal nova em relação à doença de Crohn e colite ulcerativa devem ser implementadas em nossa prática clínica. Finalmente, a introdução da terapia biológica (infliximab, adalimumab) melhorou as opções de tratamento na gestão da doença inflamatória do intestino.

Antes de iniciar ou alterar um tratamento para a doença de Crohn, o médico deve avaliar o paciente bem, com uma história médica completa, incluindo idade de início, duração, extensão e curso da doença, os medicamentos anteriores e atuais, resposta a cada intervenção, cirurgias anteriores e situação atual dos sintomas. Além disso, você deve ter movimento intestinal recente colonoscopia e para definir a gravidade, extensão e descartar complicações como fístulas, estenoses e excluir causas infecciosas de drogas e de colite (1).

As diretrizes do American College of Gastroenterology (ACG) (2) descrever os critérios para definir a atividade clínica da doença de Crohn e recomendo usá-lo para estabelecer gravidade nesses pacientes. Esta classificação é importante para definir se o paciente está internado e não exigem uma gestão com esteróides intravenosos. Ao contrário do acima, existe um índice de actividade da doença de Crohn (CDAI), que é usado para medir a eficácia da terapia médica, particularmente em estudos de investigação.

Nota: Referência: CDAI <150, a atividade luz: CDAI 150-219, moderada: CDAI: 220-450, atividade intensa: CDAI> 450.

O objectivo na gestão destes doentes é para induzir e manter remissão clínica, e possivelmente atingir a remissão da doença endoscópica. Os medicamentos utilizados para o tratamento da doença de Crohn, como indicado abaixo.

Ácido 5-aminossalicílico (5-ASA)

Embora haja várias preparações que incluem 5-ASA em todo o mundo, em Colômbia só tem sulfasalazina oral e mesalazina, do último que, adicionalmente, supositórios e enemas.

A sulfasalazina contendo 5-ASA anel azo aglomeradas com sulfapiridina, que serve como o transporte, o último é libertado no cólon por bactérias e, em seguida é absorvido e é responsável pela maioria dos efeitos secundários, tais como dor epigástrica, dor de cabeça, hepatite, leucopenia, anemia, erupções na pele, entre outros. Estudos em pacientes com doença de Crohn mostrou que a dose sulfasalazina de 3-6 g / dia são eficazes em pacientes com atividade leve a moderada, especialmente quando o compromisso é do cólon ou ileocolónico. Dose de sulfasalazina de 1,5-3 g / dia não provaram ser úteis para a manutenção da remissão em doentes com doença de Crohn.

Contrariamente aos estudos com sulfasalazina, a utilidade de mesalazina em manter a remissão clínica nestes pacientes tem sido muito controversa. Uma meta-análise de 15 ensaios clínicos randomizados com 2.097 pacientes, encontraram uma diferença significativa na redução do risco de recidiva em pacientes sintomáticos submetidos a cirurgia (-13,1%, NNT 10), mas não em pacientes tratados clinicamente (-4 , 7%, NNT 20) em comparação com o placebo (3). Posteriormente, um estudo europeu prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, projetado para evitar uma recaída no pós-operatório em 318 pacientes com doença de Crohn, não encontraram nenhuma diferença significativa entre o grupo designado para mesalazina 4 g / dia e placebo após 18 meses de acompanhamento (24,5% vs 31,4%, p = 0,10) (4). Junta-se recente revisão Cochrane sistemática da utilização de 5-ASA na manutenção induzido a remissão clínica em pacientes com doença de Crohn não mostraram diferenças significativas em seis estudos que preenchiam os critérios de inclusão, quando comparado com placebo (5) .

Os corticosteróides

Por muitos anos os corticosteróides provaram ser eficazes no controle da atividade inflamatória em pacientes com doença de Crohn, superior a sulfassalazina e mesalazina, com um rápido início de ação. Tradicionalmente, nos Estados Unidos tem utilizado prednisona oral em doses de 40-60 mg / dia, extrapolando a dose utilizada na colite ulcerosa, embora alguns prefere usar estudos europeus em doses de 1 mg / kg / dia. Outra apresentação é a libertação ileal esteróide oral budesonida sem efeito de primeira passagem pelo fígado, com uma afinidade para o receptor glucocorticóide 50 vezes superior à prednisona, o que torna mais potente e doses menos tóxicos do 6 - 9 mg / dia, é ideal no compromisso de Crohn do cólon distal do íleo e direita. A meta-análise em pacientes com doença de Crohn activa descobriram que a dose de 40 mg de prednisona / dia é superior à budesonida 9 mg / dia, embora este último tem menos efeitos secundários e foi superior a 5-ASA (6).

Nota: Referência: CDAI <150, a atividade luz: CDAI 150-219, moderada: CDAI: 220-450, atividade intensa: CDAI> 450.

Em pacientes com doença de Crohn activa grave, nós preferimos o uso de esteróides, tais como por via intravenosa mg de hidrocortisona 300-400 / dia ou metilprednisolona em doses de 40-60 mg / dia, que tem efeito mineralocorticóide mínima.

Em manter a remissão em pacientes com doença de Crohn, ou prednisona, numa dose de 0,5 mg / kg (10-30 mg / dia) ou budesonida 6 mg / dia não conseguiram demonstrar uma redução no número de recaídas (7). Para além dos efeitos secundários ocorre com o uso de longos esteróides a longo prazo.

Um estudo realizado por Faubion, na população de Olmsted Minnesota, sobre a história natural da doença de Crohn, em 173 pacientes revelou que 73 deles (43%) foram tratados com esteróides, dos quais 43 (58%) de gestão de referência médica completa e 19 (26%) remissão parcial. Ano de seguimento, 24 (32%) tiveram resposta prolongada e que não requerem cirurgia, ou recebeu esteróides, 21 (28%) eram dependentes de esteróides e 28 deles (38%) a cirurgia necessária (8).

Imunossupressora

Azatioprina e 6-mercaptopurina

A azatioprina e do seu metabolito, mercaptopurina-6 são análogos tiopurina. As doses que provaram ser eficazes em doentes com Crohn são 2-3 mg / kg / dia e 1,5 mg / kg / dia, respectivamente. Estas drogas são eficazes na indução e manutenção da remissão em pacientes com doença de Crohn, bem como para facilitar a suspensão de esteróides, que são considerados "poupança" de esteróides. Uma vez que os pacientes de gestão iniciados com estas drogas deve ser continuado indefinidamente, a menos efeitos secundários graves, o benefício clínico é evidente após 2 a 3 meses de tratamento.

Uma revisão sistemática Cochrane, de 8 de estudo randomizado, controlado versus placebo na indução da remissão em pacientes com doença de Crohn ativa encontrou odds ratio (OR) de 2,36, que corresponde a um número necessário para tratar ( NNT) de 5, quando o tratamento é mais do que 17 semanas, o OR aumenta para 2,51. Além disso, ele mostrou um OR de 3,86 (NNT 3) em seu efeito de "salvar" esteróides. O número de pacientes tratados por um efeito adverso com estas drogas é 14 (NND), o mais comum são as alergias e leucopenia, hepatite, pancreatite, febre, erupção cutânea e náuseas, entre outros, tornando-se necessário controlar todos os 2 a 3 meses contagem de sangue e do perfil de fígado nestes pacientes para monitorar a toxicidade (10).

Uma revisão sistemática em 5 randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, estudos mostraram que azatioprina tem um efeito positivo na manutenção da remissão em pacientes com doença de Crohn com uma OR: 2,1 e NNT: 7, e um efeito poupador esteróides com OR: 5,22 para NNT: 3, com um número necessário para causar dano (NND) de 19 (11). Foi documentado um certo risco de linfoma não-Hodgkin em pacientes que receberam azatioprina. Uma recente meta-análise de 6 estudos apresentaram um risco quatro vezes maior de desenvolver linfoma em comparação com a população em geral (RR: 4,18) (12).

Metotrexato

O metotrexato é um antagonista de ácido fólico que leva à inibição da síntese da purina, com a inibição da formação de ácidos nucleicos e de fase S do ciclo celular. Dentro da célula é convertido para o metotrexato metabolito activo, a enzima sintetase de folato poliglutamato poliglutamasa.

É utilizado por via oral em doses de 12,5 a 22,5 mg semanais, e subcutânea ou intramuscular dose de 15-25 mg por semana. Seu lado hepatotoxicidade efeitos e mielossupressão, o que exige vigilância e CBC perfil fígado a cada 1-3 meses, com biópsia hepática após uma dose cumulativa de 1 g.

Há poucos estudos demonstrando a eficácia de metotrexato em pacientes com doença de Crohn, no entanto, duas estudo multicêntrico, randomizado, controlado com placebo duplo-cego, publicado pela Feagan (13, 14), o metotrexato uma dose de primeira mostrou que 25 mg por via intramuscular por semana é eficaz na indução de remissão da doença de Crohn, quando comparado com o placebo (39,4% vs 19,1%, p = 0,025), com uma redução significativa da utilização de esteróides, com 16 semanas de monitoramento. Por outro lado, os mesmos autores descobriram que doses de 15 mg por via intramuscular por semana são úteis na manutenção da remissão comparação com o placebo (65% vs 39%, p = 0,04), menos exigência para uso de prednisona caso de reincidência (28 vs 58%, p = 0,01), com até 40 semanas e não há efeitos adversos graves ocorreram.

Ciclosporina

A ciclosporina é um inibidor da calcineurina, o que leva à inibição selectiva da interleucina (IL) -2. Vários estudos usando dose de ciclosporina de 5 mg / kg / dia, não se mostraram eficazes em induzir a remissão, ou manter o mesmo em pacientes com doença de Crohn, ao contrário da utilidade demonstrada com a utilização deste medicamento em pacientes com colite ulcerosa grave como discutido abaixo.

Terapia Biológica

Infliximab

Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico (75% humano e 25% de murino) IgG1 anti-factor de necrose tumoral alfa (TNF-a). A justificação para a utilização de infliximab por mais de 10 anos no tratamento da doença de Crohn é baseado na hipótese de que a resposta celular nesta doença é de 1 a Th, e inclui mediadores inflamatórios entre os quais é o factor factor de necrose tumoral alfa (TNF-a), o interferão e interleucina 12 (IL-12), entre outros, bloqueando a formação de granulomas e diminuindo as concentrações séricas de TNF-a, o que tem sido correlacionada com actividade reduzida doença.

Os estudos clínicos demonstraram que esta droga é eficaz, tanto para a indução e manutenção da remissão em pacientes que não respondem à terapia convencional. O regime de tratamento e infusão sugerido dose é de 5 mg / kg nas semanas 0, 2 e 6, então continuar com 5 mg / kg a cada 8 semanas, indefinidamente. O primeiro controlado com placebo, infliximab multicêntrico, randomizado, foi realizada em 108 pacientes com moderada a doença de Crohn grave refractário para a gestão convencional, comparando a eficácia de uma dose única de 5 mg / kg com o placebo, alcançada uma resposta clínica vs 81%. 17% (p <0,001) e remissão clínica em 33% vs 4% (p = 0,005), 4 semanas. Doses Infliximab de 10 e 20 mg / kg, não conseguir uma maior resposta clínica e observaram um decréscimo na resposta clínica inicial em 12 semanas de seguimento (15).

Em vista do acima exposto, é concebido o estudo ACCENT I com 573 pacientes, aqueles que responderam a uma dose inicial de 5 mg / kg, foram divididos aleatoriamente em três grupos: 5 mg / kg, 10 mg / kg e placebo, o qual Foram administradas aos 2 e 6 semanas, em seguida, a intervalos de 8 semanas para 46 semanas, 335 pacientes (58%) responderam à dose inicial de 5 mg / kg e 30 semanas de seguimento, a resposta clínica foi de 39% (p: 0,003), 45% (p = 0,0002) e 21%, respectivamente. Não houve diferença significativa encontrada entre a dose de 5 mg / kg e 10 mg / kg (16).

O efeito adverso mais comum associado com o uso de infliximab é a formação de anticorpo quimérico humano (HACA), sendo 17-21% dos pacientes, que são responsáveis ​​por reacções alérgicas com infusões subsequentes feitas, a sua formação é reduzida com a utilização concomitante imunossupressores como a azatioprina. Outros efeitos secundários incluem: aparecimento de anticorpos antinucleares (34%), lúpus induzido por drogas, podem-Hodgkin, infecções oportunistas e reactivação de tuberculose latente, que é necessário aplicar tuberculina de teste e radiografia antes iniciação de medicação (17).

Adalimumab

Adalimumab é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado contendo apenas sequências peptídicas humanos, o que o distingue de infliximab e se liga com elevada afinidade para o factor de necrose tumoral TNF-a, neutralizando a sua actividade, tanto na forma solúvel, como, que é acoplado ao receptor celular. Apesar de ser um infliximab droga excelente para o tratamento de pacientes com doença de Crohn, alguns pacientes têm uma resposta diminuiu com o tempo, ou não podem tolerar a infusão, o que tem sido associada com a formação de anticorpos (17 - 21%). Portanto, tem sido proposto o uso de adalimumab nestes pacientes, porque elimina o risco de desenvolvimento de anticorpos.

Um relatório inicial de uma série de casos com 13 pacientes com doença de Crohn activa e resposta atenuada ao infliximab, que foram administrados 80 mg por via subcutânea (sc), seguido por 40 mg sc a cada 2 semanas, durante um período de 6 meses, mostraram 7 pacientes (54%) tiveram uma resposta completa e 4 (31%) a resposta foi parcial. Em 8 dos 11 pacientes que responderam foram capazes de diminuir ou retirar esteróides. A droga foi bem tolerada (18).

Um estudo mais recente (CHARM), multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo em 778 pacientes com Crohn moderada a grave, a fim de induzir e manter a remissão, que estavam sendo aplicadas a adalimumab 80 mg sc , seguido por 40 mg sc a 2 semanas, altura em que os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber 40 mg sc a cada semana ou a cada 15 dias ou placebo. A resposta clínica obtida foi de 41%, 36% e 12% (p <0,001), respectivamente, com um seguimento de 56 semanas. Não houve diferença significativa entre semanal dose ou a cada 15 dias ea medicação foi bem tolerada (19). Método de gestão de indução da doença de Crohn e manutenção da remissão na doença tradicionalmente ligeira a moderada primeira linha de tratamento para a doença de Crohn com ligeira a moderada de Crohn, tanto para a indução e manutenção da remissão, tem sido com 5-ASA e antibióticos, em caso de ausência de resposta, os esteróides são adicionados. As doses orais de mesalazina 4 g / dia e antibióticos foram usados ​​nestes pacientes, mas os resultados dos ensaios clínicos não demonstram eficácia clínica. Com base na evidência clínica descrito acima, sulfasalazina, em doses de 3-6 g / dia, com a adição de fólico risco mg de ácido 1-5 da anemia foi mostrado para ser eficaz em pacientes com doença de Crohn com ligeira a moderada actividade e envolvimento do cólon, bem como a budesonida em doses de 9 mg / dia em indivíduos com compromisso cólon ileal ou para a direita. Portanto, é recomendável para 8-16 semanas de tratamento. Em caso de falha do tratamento prévio é iniciada prednisona, em doses de 40-60 mg / dia (EUA) ou 1 mg / kg / dia (Europa), neste caso deve ser suspensa budesonida e adicionado de cálcio e vitamina D para prevenir osteoporose. A dose de prednisona permanece o mesmo durante 2-4 semanas até remissão, em seguida, diminuiu a 5 mg por dose semanas de 20 mg / dia e, em seguida 2,5 mg por semana para suspendê-lo. No caso de o paciente apresentou remissão completa dos sintomas podem ser mantidas sem tratamento. Se tiver recaída durante a redução prednisona, a dose exigindo sendo 10-30 mg / dia, são considerados esteróide-dependente e deve ser manipulação com imunossupressores tais como azatioprina ou metotrexato. O mesmo é feito, no caso de apresentar recaída cedo durante os primeiros 6-12 meses. Se o paciente apresenta recaída tardia (> 12 meses) deve ser iniciado de novo um outro ciclo de sulfasalazina ou budesonida, e se a resposta a este último, deve ser mantido a uma dose de 6 mg / dia, o que provou não causar a osteoporose, e é uma alternativa ao tratamento com imunossupressores.

Doença de Crohn refratária de

Pacientes com doença não responde a doses orais de Crohn prednisona 40-60 mg / dia, são considerados como tendo actividade moderada e são chamados refractário também precisam de gestão hospitalar com esteróides intravenosos, que são obtidos com maiores níveis séricos. Além disso, esses pacientes requerem administração com a azatioprina, numa dose de 2-3 mg / kg, ou metotrexato 25 mg / semana por via intramuscular ou subcutânea, durante 16 semanas, e depois diminui a 15 mg / semana de manutenção. Azatioprina funciona lentamente e leva cerca de 2-3 meses para atingir a eficácia clínica completa, enquanto metotrexato requer 6-8 semanas. Não há nenhuma evidência clínica para mostrar um benefício adicional de 5-ASA, sulfasalazina ou antibióticos com imunossupressores, portanto, deve ser descontinuada.

Se é refractário aos esteróides, azatioprina e / ou metotrexato, os pacientes são candidatos para terapia biológica com infliximab azatioprina mg / kg nas semanas 0, 2 e 6 e, em seguida, a intervalos de 8 semanas, e de gestão da 5 imunossupressor ou metotrexato, para prevenir a ocorrência de anticorpos contra o infliximab. Esses pacientes necessitam de monitorização de infecções oportunistas, tais como fungos ou tuberculose. Nos casos em que a resposta lenta para infliximab ou intolerância a que esta é a opção de usar adalimumab a uma dose de 80 mg por via subcutânea, seguido por 40 mg sc a cada 2 semanas.

Doença de Crohn grave

Este grupo inclui pacientes com atividade grave, megacólon tóxico, obstrução intestinal ou abscessos intra-abdominais. Estes pacientes são caracterizadas por dor abdominal, diarréia grave, taquicardia, desidratação, febre e anemia. O tratamento inclui hospitalização repouso intestinal, hidratação, antibióticos de largo espectro (ciprofloxacina e metronidazol) e esteróides intravenosos. Se infliximab falha anterior tratamento poderia ser usado, embora as evidências sobre este assunto é limitado. Os pacientes com obstrução intestinal deve receber tratamento cirúrgico, tanto na aqueles que não respondem ao tratamento médico após 7-10 dias de tratamento com esteróides intravenosos ou após 5 dias de adição de dose única de 5 mg infliximab / kg.

Tratamento da doença de Crohn com fístula perianal

A freqüência de doença perianal em pacientes com doença de Crohn varia entre 17-43% de acordo com diferentes estudos, sendo mais freqüente quando há envolvimento do cólon, especialmente o reto. 5% dos pacientes com doença de Crohn podem apresentar envolvimento perianal como a única manifestação clínica (20). Há duas teorias para explicar a ocorrência de fístulas, o primeiro é proveniente de úlceras profundas no ânus ou no reto, que se tornam trajetos fistulosos, eo segundo é que se originam em abscessos da glândula anal. Desde 1976, existe uma classificação anatómica descrito por Parks (21), tendo em conta a localização da fístula com respeito ao internas e externas esfíncteres anais, dividindo-a em 5 tipos: A. Superficial, B. Intersphincteric, C. Transsphincteric. D. Suprasphincteric e E. Extrasphincteric. No entanto, recentemente estabelecida uma nova classificação clínica, pela Associação Americana de Gastroenterologia (AGA), em simples e complexos (24). Mere superficial ou baixa orifício externo único, indolor, e flutuante e têm maior taxa de cura. O complexo é elevada, com orifícios múltiplos, com dor e / ou endurecimento (abscessos), por vezes associada a estenose recto-vaginal, estão associados com uma maior actividade da doença e são mais difíceis de manusear.

No tratamento da doença de Crohn perianal ter usado antibiótico, azatioprina e 6 mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus e infliximab. Não há estudos controlados mostrando que os antibióticos são eficazes no tratamento de fístulas perianais. Os estudos existentes não controlada e limitada número de pacientes. Um estudo de 21 pacientes com metronidazole, em doses de 20 mg / kg / dia durante 3-4 meses mostrou a cura da fístula em 56% dos indivíduos em 6-8 semanas de acompanhamento, no entanto 50% dos pacientes parestesias apresentado como um efeito adverso ao metronidazol. O outro antibiótico ciprofloxacina é utilizado em doses de 1.000-1500 mg / dia durante 3 meses, com variável resposta 70-55% dos casos. A combinação destes dois antibióticos em estudo por Solomon em 14 pacientes mostraram uma resposta clínica adequada em 9 deles (21).

A evidência clínica do uso de azatioprina em fístula perianal de uma meta-análise com 5 estudos controlados, que descobriu que 22 dos 41 pacientes (54%) curou os seus fístula, comparado com 6 de 29 pacientes (21%) tratados com placebo, ou 4,44 (23).

Ao contrário de ciclosporina demonstrou pouca utilidade no tratamento de fístulas perianais, um estudo com um outro inibidor da calcioneurina, tacrolimus em 48 pacientes, controlado por placebo dose oral de 0,2 mg / kg / dia, demonstrou uma resposta clínica (decréscimo de 50% na actividade da fístula) em 43% dos pacientes tratados em comparação com 8% com o placebo, o qual foi significativa (p = 0,004), com 10 semanas de acompanhamento. No entanto, nenhuma diferença significativa na taxa de remissão ou o fechamento da fístula, contra os 10%. 8%, em comparação com placebo (p = 0,86). Os autores propõem a terapia tacrolimus como uma "ponte" para a gestão ainda mais com azatioprina (23).

Com o advento da terapia biológica, a gestão médica da doença de Crohn perianal tem mostrado melhores resultados. Um estudo inicial com infliximabe, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em 94 pacientes com fístula perianal, comparando doses de 5 mg / kg e 10 mg / kg com infusões de placebo em 0, 2 e 6 semanas, encontrou resposta clínica (diminuição de 50% na atividade de fístulas) em 68% vs 56% vs 26%, respectivamente, que foi significativa (p = 0,02). No que diz respeito o encerramento da fístula foi também diferença significativa vs 55%. 38% vs 13% (p = 0,001). Não houve diferença na formação de abscessos em todos os três grupos x 6%. 16% vs 3% (24). Posteriormente realizou um segundo estudo chamado ACCENT II, ​​terapia de manutenção com infliximab, que foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, inicialmente com 306 pacientes, que receberam infliximab 5 mg / kg a 0, 2 e 6 semanas e encontrou uma resposta clínica inicial (diminuição de 50% na atividade do fístulas) em 195 pacientes (69%) aos 3 meses de follow-up em que os indivíduos foram randomizados para receber doses de infliximab 5 mg / kg a cada 8 semanas em comparação com placebo. Às 54 semanas de acompanhamento resposta foi de 36 x 19%, o que foi significativa (p = 0,009) (25). Pista deste estudo publicado recentemente mostrou que a taxa de abcessos de "de novo" em pacientes com infliximab é similar ao encontrado no grupo de placebo versus 15%. 19% (p = 0,526) (26).

Em conclusão, podemos dizer que a utilização de terapia biológica com infliximab é muito útil na gestão da doença de Crohn perianal, e em conjunção com o tratamento cirúrgico são pedras na melhoria clínica nestes pacientes.

Literatura

1. Sandborn WJ, Sartor RB. Terapêutica Médica da doença de Crohn. Doença Inflamatória Intestinal Kirsner de 2004, 34: 531-554.
2. Hanauer SB, Sandborn WJ. Gestão da doença de Crohn em adultos. Am J Gastroenterol 2001, 96: 635-643.
3. CAMMA C, M Giunta, Rosselli M, Cottone M. Mesalamine na manutenção do tratamento da doença de Crohn: Uma meta-análise ajustada para fatores de confusão. Gastroenterology 1997, 113: 1465-1473.
4. Lochs H, Mayer M, et al. Profilaxia de recaída pós-operatória na doença de Crohn com mesalamina: Doença de Crohn Cooperativa Europeia Estudo IV. Gastroenterology 2000, 118: 264-273.
5. Akobeng AK, Jardineiro E. Ácido 5-aminossalicílico oral para a manutenção da remissão medicamente induzida na Doença de Crohn (revisão). Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, (1), CD 003715.
6. Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn WJ, Tremaine W, Feagan BG. Revisão sistemática: a eficácia da terapia budesonida para a doença de Crohn. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16 (8): 1509-1517.
7. Simms L, Steinhart AH. Budesonida para manutenção da remissão na doença de Crohn (Revisão). Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, (1), CD 002913.
8. Faubion W, Loftus EV, Sandborn WJ, et al. A história natural de corticosteróides terapia para a doença inflamatória intestinal: um estudo de base populacional. Gastroenterology 2001, 121: 255-60.
9. Aberra FN, Lichtenstein GR. Artigo de revisão: monitoramento de imunomoduladores na doença inflamatória intestinal. Aliment Pharmacol Ther 2005, 21: 307-319.
10. Sandborn W, L Sutherland, Pearson D, et ai. Azatioprina ou 6 mercaptopurina para a indução da remissão na doença de Crohn (Revisão). Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, (3), CD 000545.
11. Pearson DC, de Maio de GR, Sutherland LR. Azatioprina para a manutenção da remissão na doença de Crohn (Revisão). Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, (4), CD 000067. [
12. A Kandiel, Fraser AG, Korelitz BI, Brensinger C, e JD Lewis. Aumento do risco de linfoma entre os pacientes de doenças inflamatórias intestinais tratados com azatioprina e 6-mercaptopurina. Gut 2005, 54: 1121-1125.
13. Feagan BG, Fedorak RN, Hanauer SB, et al. Metotrexato para o tratamento da doença de Crohn. N Engl J Med 1995; 332: 292-7.
14. Feagan BG, Fedorak RN, Hanauer SB, et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn´s disease. N Engl J Med 2000; 342: 1627-32.
15. Targan SR, Hanauer SB, Present DH, Rutgeerts PJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor a for Crohn´s disease. N Engl J Med 1997; 337: 1029-35.
16. Hanauer SB, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Maintenance infliximab for Crohn´s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541-49.
17. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098-1104.
18. Papadakis KA, Shaye OA, Targan SR, Abreu MT, et al. Safety and efficacy of adalimumab (D2E7) in Crohn´s disease patients with an attenuated response to infliximab. Am J Gastroenterol 2005; 100: 75-79.
19. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn´s disease: The CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: 52-65.
20. Schawrtz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn disease. Ann Intern Med 2001; 135: 906-18.
21. Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD. A classification of fistula in ano. Br J Surg 1976; 63: 1-12.
22. Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG, Hanauer SB. AGA medical position statement: Perianal Crohn Disease. Gastroenterol 2003; 125: 1508-30.
23. Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995; 123: 132-142.
24. Sandborn WJ, Presente DH, CM Sandler, et al. Tacrolimus para o tratamento de pacientes com fístulas na doença de Crohn. Gastroenterology 2003, 125: 380-388. Presente DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer S, et al. Infliximab para o tratamento de pacientes com fístulas na doença de Crohn. N Engl J Med 1999; 340: 1398-405.
25. Sands BE, Anderson FH, Rutgeerts P, et al. Terapia de manutenção de infliximab para fistulizante doença de Crohn. N Engl J Med 2004, 350: 876-85.
26. Sands BE, em branco MA, J. Van Deventer Manutenção de infliximab não resultar em desenvolvimento aumentaram em fistulizante doença abscesso de Crohn: resultados do estudo ACCENT II. Aliment Pharm Ther 2006; 23 (8): 1127-36.

Trecho do artigo de banheiros Fabian Julião (1) no Scielo intitulado O tratamento médico para a doença inflamatória intestinal
Jornal Colombiana de Gastroenterologia
Versão impressa ISSN 0120-9957
Vol.22 no.4 Rev Col Gastroenterol Bogotá outubro / dezembro 2007

(1) Medicina Interna, Universidade Nacional da Colômbia. Clínica Gastroenterologista Pontificia Universidad Javeriana. Chefe Unidade de Gastroenterologia Hospital Pablo Tobon Uribe - Medellín - Colômbia