Las metas del tratamiento farmacológico en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal son mejorar la calidad de vida, reducir el riesgo de complicaciones y evitar intervenciones quirúrgicas.

Las recomendaciones de la nueva clasificación de Montreal con respecto a enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa deben ser implementadas en nuestra práctica clínica. Finalmente, la introducción de la terapia biológica (Infliximab, adalimumab) ha mejorado las opciones de tratamiento en el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Antes de iniciar o modificar el tratamiento para enfermedad de Crohn, el médico debe evaluar bien al paciente, con una historia clínica completa que incluya la edad de inicio, la duración, la extensión y el curso de la enfermedad, los medicamentos previos y actuales, la respuesta a cada intervención, las cirugías previas y el estado actual de los síntomas. Adicionalmente, debe tener tránsito intestinal y colonoscopia reciente, para definir extensión, severidad y descartar complicaciones como fístulas, estenosis, y excluir causas medicamentosas e infecciosas de colitis (1).

Las guías del Colegio Americano de Gastroenterología (ACG) (2) describen unos criterios para definir la actividad clínica de la enfermedad de Crohn y recomiendan utilizarlo para establecer severidad en dichos pacientes . Esta clasificación es importante para definir si se hospitaliza al paciente y si requiere manejo con esteroides intravenosos. A diferencia de lo anterior, existe un índice de actividad de enfermedad de Crohn (CDAI), que se utiliza para medir eficacia de terapia médica, sobre todo en estudios de investigación.

Nota: Remisión: CDAI < 150, actividad leve: CDAI 150-219, actividad moderada: CDAI: 220-450, actividad severa: CDAI > 450.

La meta en el manejo de estos pacientes es inducir y mantener remisión clínica, y en lo posible lograr una remisión endoscópica de la enfermedad. Los medicamentos que se utilizan para el manejo de la enfermedad de Crohn, se señalan a continuación.

Ácido 5 aminosalicílico (5-ASA)

A pesar de existir varias preparaciones que incluyen 5-ASA a nivel mundial, en Colombia sólo disponemos de presentaciones orales de sulfasalazina y mesalazina, de esta última contamos adicionalmente con supositorios y enemas.

La sulfasalazina contiene 5-ASA unido por anillo azo con sulfapiridina, que le sirve de transporte, este último es liberado en el colon por bacterias, y luego se absorbe y es el responsable de la mayoría de efectos colaterales como epigastralgia, cefalea, hepatitis, anemia, leucopenia, rash cutáneo, entre otras. Estudios en pacientes con enfermedad de Crohn demostraron que dosis de sulfasalazina de 3-6 g/día son efectivas en paciente con actividad leve a moderada, sobre todo cuando el compromiso es colónico o ileocolónico. Dosis de sulfasalazina de 1,5-3 g/día, no han demostrado ser útiles en el mantenimiento de remisión en pacientes con enfermedad de Crohn.

Contrario a los estudios con sulfasalazina, la utilidad de la mesalazina en el mantenimiento de remisión clínica en estos pacientes ha sido muy controversial. Un metanálisis con 15 estudios aleatorizados y controlados, con 2.097 pacientes, encontró una diferencia significativa en reducir el riesgo de recaídas sintomáticas en pacientes sometidos a cirugía (-13,1%, NNT: 10), pero no en pacientes tratados médicamente (-4,7%, NNT: 20), comparados con placebo (3). Posteriormente, un estudio europeo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para prevenir recaídas postoperatorias en 318 pacientes con enfermedad de Crohn, no encontró diferencia significativa entre el grupo asignado a mesalazina 4 g/día y placebo después de 18 meses de seguimiento (24,5% vs. 31,4%, p: 0,10) (4). Une reciente revisión sistemática de Cochrane, del uso de 5-ASA en el mantenimiento de remisión clínica inducida médicamente en pacientes con enfermedad de Crohn, no demostró diferencias significativas en seis estudios que cumplían los criterios de inclusión, cuando se comparaban con placebo (5).

Corticosteroides

Desde hace varios años los corticosteroides han demostrado su efectividad en controlar la actividad inflamatoria en pacientes con enfermedad de Crohn, siendo superiores a la sulfasalazina y mesalazina, con un inicio de acción más rápido. Tradicionalmente, en Estados Unidos se ha utilizado prednisona oral en dosis de 40-60 mg/día, extrapolando la dosis utilizadas en colitis ulcerativa, aunque algunos estudios europeos prefieren utilizarla en dosis de 1 mg/kg/día. Otra presentación oral de esteroides es la budesonida de liberación ileal, sin efecto de primer paso por el hígado, con una afinidad por el receptor glucocorticoide 50 veces superior a la prednisona, lo cual la hace más potente y menos tóxica, en dosis de 6-9 mg/día, es ideal en Crohn con compromiso de ileon distal y colon derecho. Un metanálisis en pacientes con enfermedad de Crohn activa encontró que prednisona a dosis de 40 mg/día es superior a budesonida 9 mg/día, aunque esta última presenta menos efectos colaterales y demostró ser superior a 5-ASA (6).

Nota: Remisión: CDAI < 150, actividad leve: CDAI 150-219, actividad moderada: CDAI: 220-450, actividad severa: CDAI > 450.

En paciente con enfermedad de Crohn activa severa, se prefiere la utilización de esteroides intravenosos, como hidrocortisona 300-400 mg/día o metilprednisolona en dosis de 40-60 mg/día, la cual tiene mínimo efecto mineralocorticoide.

En el mantenimiento de remisión en pacientes con enfermedad de Crohn, ni prednisona en dosis de 0,5 mg/kg (10-30 mg/día), ni budesonida en dosis de 6 mg/día han logrado demostrar disminución en el número de recaídas (7). Además de los efectos adversos que se presenta con el uso de esteroides a largo plazo.

Un estudio realizado por Faubión, en la población de Olmsted en Minnesota, sobre la historia natural de la enfermedad de Crohn en 173 pacientes, encontró que 73 de ellos (43%) fueron tratados con esteroides, de éstos 43 (58%) lograban remisión clínica completa y 19 (26%) remisión parcial. Al año de seguimiento, 24 (32%) tuvieron respuesta prolongada y no requirieron cirugía, ni recibían esteroides, 21 (28%) eran dependientes de esteroides y 28 de ellos (38%) requirieron cirugía (8).

Inmunosupresores

Azatioprina y 6-mercaptopurina

La azatioprina y su metabolito, la 6-mercaptopurina son análogos de tiopurina. Las dosis que han demostrado ser efectivas en sujetos con Crohn son 2-3 mg/kg/día y 1,5 mg/kg/día, respectivamente. Estos medicamentos son efectivos en inducir y mantener remisión en pacientes con enfermedad de Crohn, como también en facilitar la suspensión de esteroides, por lo cual son considerados “ahorradores” de esteroides. Una vez los pacientes inician manejo con estos medicamentos debe continuarse en forma indefinida a no ser que se presenten efectos colaterales serios; el beneficio clínico se hace evidente después de 2 a 3 meses de tratamiento.

La azatioprina es metabolizada a 6-mercaptopurina que es el metabolito activo, la cual a su vez es metabolizada a 6-tioinosina 5-monofosfato (TIMP) por la enzima hipoxantina fosforibosil transferasa (HPRT), posteriormente la 6-TIMP es metabolizada al nucleótido 6-tioguanina (6-TGN), el cual se intercambia por guanina en el DNA, lo cual conduce a apoptosis de linfocitos T, tanto citotóxicos como los “asesinos” naturales (natural killer). Otros dos metabolitos de la 6-mercaptopurina son la 6-metilmercaptopurina por la enzima tiopurina-metiltransferasa (TPMT) y el ácido 6-tiourico por la enzima xantina oxidasa (XO). Las tres enzimas compiten por el metabolismo de la 6-mercaptopurina y se ha demostrado que el 84% del medicamento es metabolizado por la xantina oxidasa y el 16% restante se lo dividen las otras dos enzimas. Se han descrito 12 mutaciones en los genes que codifican la enzima TPMT, localizados en el cromosoma 6, lo que ocasiona un déficit en la actividad de esta enzima favoreciendo la acumulación de metabolitos activos como la 6-TGN, lo cual pude ser tóxico para el paciente. Se ha encontrado que 0,3% de individuos tiene mutación tipo homocigoto y 11% mutación tipo heterocigoto, lo cual se correlaciona inversamente con la respuesta al medicamento. Actualmente, no es costo-efectiva la medición rutinaria de niveles de metabolitos como 6-TGN en individuos recibiendo azatioprina, con el objeto de predecir toxicidad (9).

Una revisión sistemática de Cochrane de 8 estudios aleatorizados, controlados y comparados con placebo, para inducción de remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa, encontró un Odds Ratio (OR) de 2,36, lo que corresponde a un número necesario a tratar (NNT) de 5; cuando el tratamiento es superior a 17 semanas el OR se incrementa a 2,51. Adicionalmente, se demostró un OR de 3,86 (NNT: 3) en su efecto de “ahorrar” esteroides. El número de pacientes tratados para producir un efecto adverso con estos medicamentos es de 14 (NNH), los más frecuentes son alergias, leucopenia, hepatitis, pancreatitis, fiebre, rash y náuseas, entre otros, lo cual hace necesario un control cada 2 a 3 meses de cuadro hemático y perfil hepático en estos pacientes para vigilar toxicidad (10).

Una revisión sistemática en 5 estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, demostró que la azatioprina tiene un efecto positivo en el mantenimiento de remisión en pacientes con enfermedad de Crohn con un OR: 2.1 y un NNT: 7, y un efecto ahorrador de esteroides con OR: 5,22 para un NNT: 3, con un número necesario a dañar (NNH) de 19 (11). Se ha documentado un cierto riesgo de linfoma no Hodking en pacientes recibiendo azatioprina. Un reciente metanálisis con 6 estudios demostró un riesgo de cuatro veces de padecer linfoma comparado con la población general (RR: 4,18) (12).

Metotrexate

El metotrexate es un antagonista de ácido fólico que conduce a la inhibición de la síntesis de purina, con inhibición de la formación de ácidos nucleicos y de la fase S del ciclo celular. Dentro de la célula es convertido al metabolito activo metotrexate poliglutamato por la enzima folato poliglutamasa sintetasa.

Se utiliza por vía oral a dosis de 12,5-22,5 mg semanales, y por vía subcutánea o intramuscular en dosis de 15-25 mg semanales. Tiene como efectos secundarios hepatotoxicidad y mielosupresión, por lo cual requiere vigilancia con cuadro hemático y perfil hepático cada 1-3 meses, con biopsia hepática después de una dosis acumulada de 1 g.

Hay pocos estudios que demuestren la efectividad de metotrexate en pacientes con enfermedad de Crohn, sin embargo, dos estudio multicéntricos, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, publicados por Feagan (13, 14), el primero de ellos demostró que metotrexate en dosis de 25 mg intramuscular semanal es eficaz en inducir remisión de enfermedad de Crohn cuando se comparó con placebo (39,4% vs. 19,1%, p: 0,025), con una reducción significativa en el uso de esteroides, en 16 semanas de seguimiento. De otro lado, los mismos autores encontraron que dosis de 15 mg IM semanales son útiles en mantener remisión de la enfermedad, comparado con placebo (65% vs. 39%, p: 0,04), con menos requerimiento de utilización de prednisona en caso de recaída (28 vs. 58%, p: 0,01), con seguimiento a 40 semanas y no se presentaron efectos adverso serios.

Ciclosporina

La ciclosporina es un inhibidor de calcineurina, lo que conduce a inhibición selectiva de la interleuquina (IL)-2. Varios estudios utilizando ciclosporina a dosis de 5 mg/kg/día, no han demostrado efectividad en inducción de remisión, ni en mantenimiento de la misma en pacientes con enfermedad de Crohn, a diferencia de la utilidad demostrada con el uso de este medicamento en pacientes con colitis ulcerativa severa como veremos más adelante.

Terapia biológica

Infliximab

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (75% humano y 25% murino) tipo IgG1, contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). La justificación para el uso de infliximab por más de 10 años en el manejo de enfermedad de Crohn, está basado en la hipótesis que la respuesta celular en esta enfermedad es del tipo Th 1, e incluye mediadores inflamatorios entre los que se encuentra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el interferón y la interleuquina 12 (IL-12) entre otros, bloqueando la formación de granulomas y disminuyendo las concentraciones séricas del TNF-a, lo cual se ha correlacionado con reducción en la actividad de la enfermedad.

Estudios clínicos han demostrado que este medicamento es efectivo, tanto para inducción como en mantenimiento de remisión, en pacientes que no responden a terapia convencional. El esquema de tratamiento y dosis sugerida es infusión de 5 mg/kg en 0, 2 y 6 semanas, para luego continuar con 5 mg/kg cada 8 semanas, en forma indefinida. El primer estudio controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico con infliximab, se realizó en 108 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, refractaria a manejo convencional, comparando la eficacia de una sola dosis de 5 mg/kg con placebo, logrando una respuesta clínica de 81% vs. 17% (p<0,001) y una remisión clínica en 33% vs. 4% (p: 0,005), en 4 semanas. Dosis de infliximab de 10 y 20 mg/kg, no lograron una respuesta clínica superior y se encontró una disminución de la respuesta clínica inicial a las 12 semanas de seguimiento (15).

En vista de lo anterior, se diseñó el estudio ACCENT I, con 573 pacientes, los que respondieron a una dosis inicial de 5 mg/kg, se aleatorizaron en tres grupos: 5 mg/kg, 10 mg/kg y placebo, los cuales se administraban en 2 y 6 semanas, y luego cada 8 semanas por 46 semanas; 335 pacientes (58%) respondieron a la dosis inicial de 5 mg/kg y a las 30 semanas de seguimiento, la respuesta clínica fue de 39% (p: 0,003), 45% (p: 0,0002) y 21%, respectivamente. No se encontró diferencia significativa entre la dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg (16).

El efecto adverso más frecuente asociado al uso de infliximab es la formación de anticuerpos antiquiméricos humanos (HACAS) ente 17-21% de los pacientes, los cuales son responsables de reacciones alérgicas presentadas con las subsecuentes infusiones, su formación se reduce con el uso concomitante de inmunosupresores como azatioprina. Otros efectos colaterales incluyen: aparición de anticuerpos antinucleares (34%), lupus inducido por droga, posible linfoma no-Hodking, aparición de infecciones oportunistas y reactivación de tuberculosis latente, lo cual hace necesario solicitar prueba de tuberculina y radiografía de tórax previo a la iniciación de la medicación (17).

Adalimumab

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG1, que contiene sólo secuencias de péptidos humanos, lo cual lo diferencia del infliximab, y se une con alta afinidad al factor de necrosis tumoral alfa TNF-a, neutralizando su actividad tanto en la forma soluble, como el que se encuentra acoplado al receptor celular. A pesar de ser el infliximab un excelente medicamento para el manejo de pacientes con enfermedad de Crohn, algunos pacientes presentan una disminución en la respuesta con el tiempo, o no toleran la infusión, lo cual se ha asociado a la formación de anticuerpos (17-21%). Por lo anterior, se ha propuesto la utilización de adalimumab en estos pacientes, debido a que se elimina el riesgo de desarrollar anticuerpos.

Un reporte inicial de una serie de casos con 13 pacientes con enfermedad de Crohn activa y respuesta atenuada al infliximab, a quienes se les aplicó 80 mg subcutáneos (sc), seguidos por 40 mg sc cada 2 semanas por un período de 6 meses, demostró que 7 pacientes (54%) tuvieron una respuesta completa y en 4 (31%) la respuesta fue parcial. En 8 de los 11 pacientes que respondieron se pudo disminuir o retirar los esteroides. El medicamento fue bien tolerado (18).

Un estudio más reciente (CHARM), multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en 778 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, con el objeto de inducir y mantener remisión, a los cuales se les aplicaban 80 mg sc de adalimumab, seguidos por 40 mg sc a las 2 semanas, momento en el cual se aleatorizaban los pacientes a recibir 40 mg sc cada semana, o cada 15 días o placebo. La respuesta clínica obtenida fue de 41%, 36% y 12% (p< 0,001), respectivamente, con un seguimiento a 56 semanas. No hubo diferencia significativa entre la dosis semanal o cada 15 días y la medicación fue bien tolerada (19). Enfoque para el manejo de enfermedad de Crohn Inducción y mantenimiento de remisión en enfermedad de Crohn leve y moderada Tradicionalmente el tratamiento de primera línea para enfermedad de Crohn leve y moderada, tanto para inducción como en mantenimiento de remisión, ha sido con 5-ASA y antibióticos, en caso de no respuesta, se adicionan esteroides. Dosis orales de mesalazina 4 g/día y antibióticos, se han utilizado en estos pacientes pero los resultados de estudios clínicos no demuestran eficacia clínica. Basado en la evidencia clínica descrita anteriormente, la sulfasalazina en dosis de 3-6 g/día, con adición de ácido fólico 1-5 mg por riesgo de anemia ha demostrado ser efectiva en pacientes con enfermedad de Crohn con actividad leve a moderada y con compromiso colónico, lo mismo que la budesonida a dosis de 9 mg/día, en individuos con compromiso ileal o de colon derecho. Lo anterior se recomienda por 8-16 semanas de tratamiento. En caso de fracaso del tratamiento anterior, se inicia prednisona a dosis de 40-60 mg/día (Estados Unidos) o 1 mg/kg/día (Europa), en este caso debe suspenderse la budesonida y adicionarse calcio y vitamina D para prevenir osteoporosis. La dosis de prednisona se mantiene igual por 2-4 semanas hasta obtener remisión clínica, luego se disminuye 5 mg por semana hasta dosis de 20 mg/día y luego 2,5 mg por semana hasta suspenderla. En caso de que el paciente logre remisión completa de los síntomas, se puede mantener sin tratamiento. Si presentan recaída durante la disminución de prednisona, requiriendo dosis ente 10-30 mg/día, se consideran esteroide-dependientes y deben recibir manejo con inmunosupresores como azatioprina o metotrexate. Lo mismo se hace en caso de que presenten recaída temprana durante los primeros 6-12 meses. Si el paciente presenta recaída tardía (> 12 meses) debe iniciarse nuevamente otro ciclo de sulfasalazina o budesonida, y en caso de respuesta a esta última, debe continuarse en dosis de 6 mg/día, la cual ha demostrado no producir osteoporosis, y es una alternativa al manejo con inmunosupresores.

Enfermedad de Crohn refractaria

Los pacientes con enfermedad de Crohn que no responden a dosis oral de prednisona 40-60 mg/día, se considera que tienen actividad moderada y se denominan refractarios, además, necesitan manejo intrahospitalario con esteroides intravenosos, con lo cual se obtienen niveles séricos superiores. Adicionalmente, estos pacientes requieren manejo con azatioprina en dosis de 2-3 mg/kg, o metotrexate 25 mg/semana intramuscular o subcutáneo, por 16 semanas, y luego se diminuye a 15 mg/semanal como mantenimiento. La azatioprina actúa en forma lenta y demora entre 2-3 meses en lograr su eficacia clínica completa, mientras que el metotrexate requiere 6-8 semanas. No hay evidencia clínica que demuestre beneficio adicional de 5-ASA, sulfasalazina o antibióticos con los inmunosupresores, por lo tanto deben suspenderse.

En caso de ser refractario a esteroides, azatioprina y/o metotrexate, los pacientes son candidatos para terapia biológica con infliximab a dosis de 5 mg/kg en semanas 0, 2 y 6 y luego cada 8 semanas, y debe continuarse manejo inmunosupresor con azatioprina o metotrexate, para prevenir la aparición de anticuerpos contra el infliximab. Estos pacientes requieren vigilancia estricta de aparición de infecciones oportunistas, tales como hongos o tuberculosis. En casos en que se disminuya respuesta a infliximab o se presente intolerancia al mismo queda la opción de utilizar adalimumab, en dosis de 80 mg por vía subcutánea, seguido por 40 mg sc cada 2 semanas.

Enfermedad de Crohn severa

En este grupo se incluyen pacientes con actividad severa, megacolon tóxico, obstrucción intestinal o con abscesos intraabdominales. Estos pacientes se caracterizan por presentar dolor abdominal, diarrea severa, taquicardia, deshidratación, fiebre y anemia. El tratamiento incluye hospitalización, reposo intestinal, hidratación, antibióticos de amplio espectro (ciprofloxacina y metronidazol) y esteroides intravenosos. En caso de falla al tratamiento anterior se podría utilizar infliximab aunque la evidencia en este tópico es limitada. Los pacientes con obstrucción intestinal deben recibir manejo quirúrgico, lo mismo en aquellos que no respondan a manejo médico después de 7-10 días de tratamiento con esteroides intravenosos o después de 5 días de adición de dosis única de infliximab 5 mg/kg.

Tratamiento de enfermedad de Crohn con fístula perianal

La frecuencia de enfermedad perianal en pacientes con enfermedad de Crohn varía entre 17-43% según los diferentes estudios, siendo más frecuentes cuando existe compromiso colónico, sobretodo rectal. 5% de paciente con enfermedad de Crohn pueden manifestarse con compromiso perianal como única manifestación clínica (20). Existen dos teorías para explicar la aparición de fístulas, la primera es que provienen de úlceras profundas en ano o recto, que se vuelven tractos fistulosos, y la segunda es que se originan en abscesos de las glándulas anales. Desde 1976, existe una clasificación anatómica descrita por Parks (21), teniendo en cuanta la localización de la fístula con respecto a los esfínteres anales interno y externo, dividiéndola en 5 tipos: A. Superficial, B. Interesfintérica, C. Transesfintérica. D. Supraesfintérica y E. Extraesfintérica . Sin embargo, recientemente se estableció una nueva clasificación clínica, por la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA), en simples y complejas  (24). Las simples son superficiales o bajas, con orificio externo único, no dolorosas, ni fluctuantes y tienen mayor tasa de cicatrización. Las complejas son altas, con orificios múltiples, con dolor y/o induración (abscesos), en ocasiones recto-vaginales y asociadas a estenosis, se relacionan con mayor actividad de la enfermedad y son más difíciles de manejar.

En el manejo de la enfermedad de Crohn perianal se han utilizado antibióticos, azatioprina y 6-mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus e infliximab. No hay estudios controlados que demuestren que los antibióticos sean efectivos en el manejo de fístulas perianales. Los estudios existentes no son controlados y tienen escaso número de pacientes. Un estudio con 21 pacientes con metronidazol a dosis de 20 mg/kg/día por 3-4 meses, demostró cicatrización de la fístula en 56% de los sujetos, en 6-8 semanas de seguimiento, sin embargo el 50% de los pacientes presentó parestesias como efecto adverso al metronidazol. El otro antibiótico utilizado es la ciprofloxacina, a dosis de 1.000-1500 mg/día por 3 meses, con respuesta variable de 70-55% de los casos. La combinación de estos dos antibióticos en un estudio de Solomon en 14 pacientes, demostró una respuesta clínica adecuada en 9 de ellos (21).

La evidencia clínica de la utilización de azatioprina en fístula perianal proviene de un meta-análisis con 5 estudios controlados, donde se encontró que 22 de 41 pacientes (54%) cicatrizaron su fístula, comparados con 6 de 29 pacientes (21%) tratados con placebo, OR: 4,44 (23).

A diferencia de la ciclosporina que ha demostrado poco utilidad en el manejo de fístulas perianales, un estudio con otro inhibidor de calcioneurina, tacrolimus, en 48 pacientes, controlado con placebo, en dosis oral de 0,2 mg/kg/día, demostró una respuesta clínica (disminución en 50% de la actividad de la fístula) en 43% de los pacientes tratados comparado con 8% con placebo, lo cual fue significativo (p: 0,004), a 10 semanas de seguimiento. Sin embargo no se encontró diferencia significativa en la tasa de remisión o cierre de la fístula 10% vs. 8%, comparado con placebo (p: 0,86). Los autores proponen al tacrolimus como una terapia “puente” para manejo posterior con azatioprina (23).

Con el advenimiento de la terapia biológica, el manejo médico de la enfermedad de Crohn perianal ha mostrado mejores resultados. Un estudio inicial con infliximab, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en 94 pacientes con fístula perianal, comparando dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg con placebo, con infusiones en 0, 2 y 6 semanas, encontraron una respuesta clínica (disminución en 50% en actividad de fístulas) en 68% vs. 56% vs. 26% respectivamente, lo cual fue significativo (p: 0,02). En cuanto al cierre total de la fístula la diferencia también fue significativa 55% vs. 38% vs. 13% (p: 0.001). No se encontró diferencia en la formación de abscesos en los tres grupos 6% vs. 16% vs. 3% (24). Posteriormente se realizó un segundo estudio denominado ACCENT II, con infliximab como terapia de mantenimiento, el cual fue multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, inicialmente con 306 pacientes, a los cuales se les administró Infliximab 5 mg/kg en 0, 2 y 6 semanas, encontrando una respuesta clínica inicial (disminución en 50% en actividad de fístulas), en 195 pacientes (69%) a 3 meses de seguimiento, tiempo en el cual se aleatorizaron los individuos para recibir dosis de infliximab 5 mg/kg cada 8 semanas comparado con placebo. A las 54 semanas de seguimiento la respuesta fue de 36 vs. 19%, lo cual fue significativo (p: 0,009) (25). Un seguimiento de este mismo estudio recientemente publicado, demostró que la tasa de abscesos de “novo” en los pacientes con infliximab es similar a la encontrada en el grupo placebo, 15% vs. 19% (p: 0,526) (26).

En conclusión podemos decir que el uso de terapia biológica con infliximab es muy útil en el manejo de la enfermedad de Crohn perianal, y en conjunto con el manejo quirúrgico, son pilares fundamentales en la mejoría clínica de estos pacientes.

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24. Sandborn WJ, Present DH, Sandler MC, et al. Tacrolimus for the treatment of fistulas in patients with Crohn´s disease. Gastroenterology 2003; 125: 380-388. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn´s disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-405.
25. Sands BE, Anderson FH, Rutgeerts P, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn´s Disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-85.
26. Sands BE, Blank MA, Van Deventer J. Maintenance infliximab does not result in increased abscess development in fistulizing Crohn´s disease: results from the ACCENT II study. Aliment Pharm Ther 2006; 23(8): 1127-36.

Extracto del artículo de Fabián Juliao Baños (1) en Scielo bajo el título Tratamiento médico para enfermedad inflamatoria intestinal
Revista Colombiana de Gastroenterologia
Print version ISSN 0120-9957
Rev Col Gastroenterol vol.22 no.4 Bogotá Oct./Dec. 2007

(1) Médico Internista Universidad Nacional de Colombia. Gastroenterólogo Clínico Pontificia Universidad Javeriana. Jefe Unidad de Gastroenterología Hospital Pablo Tobón Uribe – Medellín – Colombia

El trasplante alogénico de células madre es un procedimiento en el cual una persona recibe sangre con células madre (células en las que los glóbulos están en desarrollo) de un donante genéticamente similar pero no idéntico. Las células madre pueden extraerse del cordón umbilical de un recién nacido, normalmente una hermana o un hermano es la solución, pero también podría ser un donante no emparentado.

Salud y calidad de Vida, programa de Punto Radio. Monografico Enfermedad de Crohn y entrevista a la Dra. María Villagrasa
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Entrevista para Radio Nederland al Dr. Luis Pérez. Jefe Servicio de Cirugia. Hospital Arnau de Villanova de Lleida. Profesor titular Departamento de Cirugía.
http://download.omroep.nl/rnw/smac/cms/es_crohn_20071004_44_1kHz.mp3

Estos cinco puntos que podréis leer a continuación han sido extraídos  de la web crohnycolitis.org, concretamente de un artículo de la psicóloga Mª Dolores I. Pérez Redondo titulado Yo, el Crohn y mi familia. La lectura de estos cinco puntos pueden ser un buen punto de partida para aquellos que aún no han asimilado a expresar y entender mejor su enfermedad.

1. Informarse de la enfermedad, es decir, el conocimiento es poder y cuanta más información se tiene de la enfermedad más control de la situación hay y desaparecen muchas incertidumbres y creencias negativas que se generan alrededor de la enfermedad de crohn.
2. Reconocer las emociones y sentimientos que aparecen en muchas enfermedades crónicas. Es normal que las personas que padecen de una enfermedad como esta suelan estresarse por encontrarse en un momento dado con dolores, malestar, cansancio, etc. y después tener que afrontarlo con el trabajo, los estudios, actividades sociales… Si sabemos reconocer que tenemos cambios de humor, que lloramos mucho y no queremos hablar con nadie, sabremos que estamos tristes y deprimidos. Esto forma parte de un proceso natural de la situación en sí. Expresarlo y compartirlo es esencial a la hora de sentirse mejor.Hay personas que lo hacen a través de especialistas en la materia como puede ser el psicólogo; otros uniéndose a grupos de apoyo como son asociaciones de personas con tu misma enfermedad. Y como no, por gente de tu confianza, amigos y familiares que estén dispuesto a escuchar cómo nos sentimos y a desahogarnos con ellos y liberar esa tensión de la que tanto nos quejamos.
3. Empatizar con las reacciones que puedan tener otras personas. En ocasiones son los propios padres los que no acepten lo que te está pasando. Se sientan culpables y se enfadan mucho con lo que está sucediendo e intentan ocultar lo que realmente está pasando. Es entonces cuando hay que pensar que ellos también lo pueden estar pasando mal y que si se comparte ese malestar, podrán entender ambas partes mejor lo que está pasando y así poner soluciones.
4. Relativizar las cosas, es decir, darle la importancia que en realidad tiene en el momento que pasa. No debemos cometer el error de sentir que nuestra enfermedad es ahora nuestra vida si no que solo forma parte de ella y que podemos seguir construyendo nuestro “puzzle” de vida a pesar de esta adversidad.
5. Tomar decisiones en cuanto a las alternativas que tenemos y llevarlas a cabo. De nada sirve lamentarse y estar en un rincón llorando por lo que nos ha pasado. Hay que saber cuáles son nuestras limitaciones y cuales nuestros proyectos de futuro que si podemos desempeñar y comenzar a ponerlos en práctica. Todavía tenemos mucho que dar y mucho que recibir de todo y de todos.

]]> http://blog.crohn.org.es/archivos/2009/11/26/como-entender-y-expresar-mejor-nuestro-mal-cronico/feed/ 2 http://blog.crohn.org.es/archivos/2009/07/16/comida-de-astronautas-para-la-enfermedad-de-crohn/ http://blog.crohn.org.es/archivos/2009/07/16/comida-de-astronautas-para-la-enfermedad-de-crohn/#comments Thu, 16 Jul 2009 18:45:59 +0000 Robert Z. http://blog.crohn.org.es/?p=943

Ese el el títular que podemos leer en la edición electrónica de ayer del Corriere della Sera.

Según este periódico un  israelí llamado Raanana Shamir, pediatra gastroenterólogo del Schneider Children’s Medical Center en Tel Aviv, propone el alimento que usan los astronautas en sus viajes espaciales como terapia alternativa a los esteroides ayudando a los enfermos pediátricos  a conseguir largas remisiones de esta enfermedad crónica (su artículo  publicado recientemente en la Revista de Gastroenterología Pediátrica y Nutrición, asegura que el 60-70% de los pacientes ha obtenido una remisión de los síntomas en sólo 6-8 semanas).

Gracias a ello los niños no sufren los efectos secundarios, tales como la malnutrición o el retraso del crecimiento. El tratamiento nutricional en Israel parece tener éxito, aunque el mismo Shamir reconoce que aún no saben la causa real del porqué de su funcionamiento.

Shamir quiere convencer a la comunidad médica que el tratamiento nutricional “de los astronautas” puede tener un papel, al menos en los niños, como tratamiento de primera línea contra Crohn.

Sin embargo, los  expertos italianos consultados por el Corriere della Sera piensan que “Hay demasiadas dudas sobre su eficacia real“, en especial por qué el mismo tratamiento no tiene el efecto deseado en los adultos.

En 1.998 el Dr. Rob Killian dio el pistoletazo de salida con su apoyo ante la Washington’s Medical Quality Assurance, comisión encargada de decidir si la marihuana es aceptable como terapia en la EC y otras enfermedades (como ya lo estaban el glaucoma, cáncer, dolor intratable y esclerósis múltiple entre otras). Gracias a su iniciativa, la lista de enfermedades que permiten el consumo medicinal de la marihuana incluye ahora la EC. Lo consiguió después de que uno de sus pacientes, que padece esta enfermedad crónica, fuera arrestado y juzgado por utilizar marihuana. También hará unos cinco años, la Dra. Karen Wright, de la Universidad de Bath, fue responsable de un estudio que demostró que los pacientes que sufrían de Síndrome del Intestino Irritable o Colon Irritable, presentaban un alto número de receptores de canabinoides, componentes de la marihuana, en el organismo.

Los beneficios del uso de cánnabis en las enfermedades inflamatorias intestinales se basan en su efecto anti inflamatorio, regulador de la motilidad intestinal e inmuno modulador. En cuanto al tipo ideal o variedad no hay ningún estudio concreto sobre el tema, y sólo la experiencia con varias especies dirá al paciente la que mejor se adapta a su caso en particular.

A partir de ahí dieron comienzo una serie de estudios para avalar o no sus propiedades  anti inflamatorias  e inmuno moduladoras del cánnabis. Eran y son muchos los pacientes con enfermedad de Crohn que aseguran que su nivel de inflamación es mucho menor cuando consumen marihuana en su estado natural. Estos pacientes extraen sus propias conclusiones después de meses o años de experiencia, las opiniones que podemos encontrar en foros,  webs y blogs de la red se pueden resumir en:

• Fumar funciona, no cura pero alivia, aunque cada uno tiene que buscar la mejor forma de uso y dosificación ya que sin control puede acarrear más problemas que ventajas.
• Abre el apetito, cuando hay brote a muchos no les apetece nada comer, el cánnabis  abre el apetito.
• Como calmante es bastante eficaz para los pequeños dolores y molestias con los que hay que convivir cada día.
• Anti emético, mejora notablemente las náuseas
• Antidepresivo, convivir con una enfermedad que es para toda la vida y no sabes como va a evolucionar (cada paciente es un mundo) hace que pases por épocas muy difíciles, para muchos de los que lo consumen, el cánnabis les ayuda a estar más contentos.

El estamento médico está dividido. Por un lado están aquellos que consideran que puede ser tratado previo control y consumirse en su estado natural (fumada o en infusión preferiblemente). Para otros los efectos psicoactivos y las implicaciones legales del uso de la marihuana, imposibilitan un tratamiento con hierba natural, en cambio, proponen que un reemplazo sintético del cánnabis aportaría todos los beneficios y ninguno de los efectos secundarios nocivos de esta planta.
Este extracto sintético del cánnabis de nombre Sativex® se está comercializando desde hace unos años (diciembre 2005) por la compañía inglesa  GW Pharmaceuticals. En Europa (excluyendo el Reino Unido) es suministrada por Almirall Prodesfarma y en Canadá por Bayer Health Care.

Vídeo sobre el uso terapéutico de la marihuana (en inglés)

En los pacientes de la  enfermedad de Crohn se ha observado repetidamente una disminución en la abundancia y la diversidad biológica de las bacterias intestinales.

En este estudio, se determinó la composición de la microbiotica asociada a la mucosa de pacientes de EC en el momento de la resección quirúrgica y 6 meses más tarde mediante el análisis de “FISH”. Se encontró que una reducción de un importante miembro de “Firmicutes”, “Faecalibacterium prausnitzii”, se asocia con un mayor riesgo de reaparición del postoperatorio ileal. Una proporción menor de F. prausnitzii en resecar la mucosa ileal de Crohn también se asoció con recurrencia endoscópica a los 6 meses.

Para evaluar las propiedades inmunomoduladoras de Faecalibacterium prausnitzii se analizaron los efectos antiinflamatorios de esta tanto in vitro (modelos celulares) como  en in vivo [2,4,6-trinitrobenzenesulphonic ácido (TNBS)-inducido].

La administración oral de F. prausnitzii redujo la gravedad, queda esto demostrado por analitíca PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR). Por lo tanto presenta efectos anti-inflamatorios celulares, en parte debido a los metabolitos secretados capaces de bloquear la activación de NF-?B y la producción de IL-8. Estos resultados sugieren que contrarrestar mediante dysbiosis F. prausnitzii como probiótico es una estrategia prometedora en el tratamiento de la  enfermedad de Crohn.

Artículo original en Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 October 28; 105(43): 16731–16736. doi: 10.1073/pnas.0804812105
Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients

Se revisa los diferentes medicamentos que inducen y mantener la remisión tanto de la Enfermedad de Crohn (EC) como la de la Colitis Ulcerosa.

Se expone que con la reciente llegada de las terapias que inhiben el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, el solapamiento de los tratamientos médicos de UC y EC cada día es mayor. Aunque los agentes 5-ASA han sido un elemento fundamental en el tratamiento de la EC y la CU, los datos de su eficacia en pacientes con EC, en particular en la terapia de mantenimiento, son equívocas. Los antibióticos pueden tener un papel limitado en el tratamiento de colon de EC. Los esteroides siguen siendo la primera opción para tratar la enfermedad activa no responden a otras terapias más conservadoras; no esteroides sistémicos, tales como la budesonida oral y rectal para ileal y el derecho unilateral de EC y distal de la CU, respectivamente, también son eficaces en la enfermedad leve a moderada. Infliximab y adalimumab son agentes anti-TNF aprobados en los EE.UU. y Europa para el tratamiento de EC, y el infliximab también está aprobado para el tratamiento de la CU.
Artículo completo (en inglés) en Word Journal of Gastroenterology:

Inflammatory bowel disease: Genetic and epidemiologic considerations

El Hospital Clínico de Barcelona pionero en Europa, ha iniciado un tratamiento para enfermos de Crohn que no responden a los tratamientos convencionales, mediante un trasplante de células madre del propio paciente.

El procedimiento ya ha sido probado con éxito en Estados Unidos, en donde se ha operado a doce pacientes, y en Italia, con cuatro casos, en los que se ha logrado la remisión total de la enfermedad en el 80 por ciento de los casos, y una mejora considerable en la calidad de vida del 20 por ciento restante.

¿Qué es?

Consiste en la aparición de lesiones en la zona del ano y del recto tales como repliegues cutáneos, fisuras, fístulas y abscesos. La frecuencia con la que aparecen en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) es de alrededor del 15-45%, siendo mayor cuando la enfermedad afecta al colon que al intestino delgado. No es raro que estas lesiones precedan o aparezcan simultáneamente con los síntomas intestinales.

El repliegue cutáneo es la manifestación más frecuente y consiste en el agrandamiento, congestión y desplazamiento hacia el exterior del revestimiento interno del canal anal. La fístula, es la segunda anomalía en frecuencia y se trata de un trayecto que comunica el ano o el recto con la piel de la zona perianal y, en ocasiones, con los glúteos, los muslos o los genitales. Con frecuencia son simples, es decir, tienen un único trayecto, aunque hay una proporción relativamente alta de fístulas complejas con varios orificios fistulosos externos. La fisura es un desgarro lineal del canal anal, y el absceso, la formación de una cavidad rellena de pus que aparece como consecuencia de la infección de una glándula anal.

¿Qué síntomas produce?

En la mayoría de los pacientes con EC, las lesiones anales producen pocos síntomas a no ser que se compliquen con infecciones. Así, las fisuras y las fístulas son indoloras en la mayoría de los casos. El absceso es la principal causa de dolor anal en los pacientes con enfermedad perianal (EPA).

¿Cómo se diagnóstica?

El diagnóstico de la EPA es fácil en un paciente con EC conocida. Sin embargo, si las manifestaciones anales son los primeros síntomas de la enfermedad, el diagnóstico puede ser difícil o pasar desapercibido. La multiplicidad de las lesiones, su localización atípica (a distancia del ano) y el ser poco sintomáticas pueden sugerir su diagnóstico.

Dado que el tratamiento de la EPA difiere en función del tipo de lesiones, es imprescindible una buena evaluación inicial. Para ello comenzaremos explorando la región anal y perianal conjuntamente con un cirujano experto. En la mayoría de las ocasiones, esta exploración no es suficiente y precisamos realizar técnicas complementarias como la ecografía endoanal/endorrectal (EEA) o la resonancia nuclear magnética de la pelvis. Ambas técnicas, juntas o por separado, nos van a identificar mejor todas las lesiones. La EEA consiste en la introducción de un tubo similar al endoscopio en el canal anal-recto inferior y nos permitirá no solo valorar su existencia sino en ocasiones tratarlas. En algunas circunstancias, la exploración bajo anestesia del canal anal se considera la mejor opción ya que permite identificar de forma más precisa lesiones complejas y actuar sobre ellas en el mismo acto quirúrgico.

A todos los pacientes se les debe realizar un examen endoscópico del recto si es posible (dado que en ocasiones el ano puede estar estenosado o es doloroso). La endoscopia nos permitirá valorar la existencia de inflamación rectal que también será de ayuda para decidir la estrategia de tratamiento más adecuada.

Otro aspecto importante, sobre todo para monitorizar la eficacia al tratamiento, es medir la actividad de las lesiones. Se utilizan índices que no sólo valoran aspectos relacionados con la actividad de las lesiones (supuración, dolor perianal), sino su repercusión en aspectos personales como la actividad sexual y la restricción de actividades (calidad de vida).

¿Cuál es su tratamiento?

El tratamiento de la EPA debe ser individualizado en función del tipo de lesiones y la existencia de inflamación intestinal, siendo fundamental la colaboración entre el gastroenterólogo y el cirujano. Desde un punto de vista práctico, se puede resumir que la cirugía en la EPA puede ser de dos tipos: cirugía local, más o menos complicada para el tratamiento específico de las lesiones perianales como el drenaje de abscesos, fistulectomía y colocación de sedales y, cirugía mayor o radical, mucho menos frecuente y reservada para casos graves de EPA, como la ileostomía derivativa temporal (abocar el intestino a la pared abdominal de forma provisional) o protectomía (extirpación del recto) e ileostomía definitiva.

El tratamiento quirúrgico local será siempre necesario, asociado al tratamiento médico, ante una EPA compleja y, en algunas ocasiones ante la presencia de fístulas simples que no responden a una terapia médica adecuada. El drenaje de los abscesos consiste en una incisión de la zona tumefacta que permitirá limpiar la cavidad llena de pus y colocar un drenaje (gasas u otros materiales), procediendo a repetir las curas diarias con lavado y reposición del drenaje hasta la curación completa de la lesión. La fistulectomía es la escisión de la fístula con el objeto de ponerla a plano y que pueda cicatrizar libremente. Y por último, la colocación de sedales consiste en la introducción de hilos de seda u otros materiales en el trayecto de la fístula (desde el orificio interno al externo) con el fin de que controlemos su drenaje y limpieza mientras el tratamiento médico permite el cierre de la misma. La decisión para realizar una fistulectomía o colocación de sedales se basará fundamentalmente en la presencia o ausencia de inflamación rectal.

En cuanto al tratamiento médico asociado, los aminosalicilatos y los corticoides son eficaces para controlar la actividad inflamatoria intestinal pero no la EPA en sí misma. Los antibióticos como el metronidazol y el ciprofloxacino, solos o en combinación, son la primera opción de tratamiento sobre todo en pacientes con fístulas simples. En aquellos que presentan recidivas frecuentes o precoces o en pacientes con fístulas complejas, se deben utilizar fármacos inmunosupresores tales como la azatioprina o 6-mercaptopurina. Estos medicamentos actúan intentando poner en orden la respuesta inmunológica o defensiva del organismo que está alterada y favorece la aparición de estas lesiones. Aunque estos fármacos han demostrado cerrar y mantener el cierre de los orificios fistulosos, tienen el inconveniente de que su acción es lenta y que a veces son ineficaces. Por ello, en algunos pacientes está indicado utilizar otro inmunomodulador de acción más rápida y específica como es infliximab. Este fármaco ha supuesto un avance importante en el tratamiento de la EPA compleja consiguiendo cerrar y mantener el cierre de los orificios fistulosos en un porcentaje importante de pacientes. La dosis recomendada es de 5 mg/kg (perfusión endovenosa) administradas inicialmente y a las 2 y 6 semanas y posteriormente a intervalos de 8 semanas para prevenir su reaparición.

Otros tratamientos tales como la ciclosporina y el tacrolimus podrían tener cabida en circunstancias especiales y otros como la nutrición enteral o parenteral, micofenolato, metotrexato, talidomida y oxígeno hiperbárico, no se recomiendan en la práctica habitual.

La cirugía mayor o radical puede estar indicada en algunos pacientes con la finalidad de mantener el recto aislado de las heces y facilitar la cicatrización de las lesiones perianales como sería el caso de la ileostomía derivativa. Sólo el 9-18% de los pacientes con EPA precisarán una protectomía e ileostomía definitiva por falta de respuesta a las anteriores estrategias terapéuticas.

Puntos principales

1. Ante la aparición de dolor o supuración en el ano o región perianal deberá consultar con su médico especialista.
2. La buena clasificación de las lesiones perianales mediante los procedimientos diagnósticos necesarios es la clave para el éxito terapéutico.
3. El tratamiento de la EPA debe individualizarse para cada paciente siendo una combinación del tratamiento médico y de la cirugía la mejor aproximación a su manejo.

V. García Sánchez y E. Iglesias Flores

Unidad Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

Fuente del texto – Fuente de la presentación